? 碳—碳鍵形成是有機(jī)分子的構(gòu)成基礎(chǔ)，也是化學(xué)及其他相關(guān)領(lǐng)域的核心科學(xué)問題，新型聚酮合酶的發(fā)現(xiàn)可為未來開發(fā)碳—碳合成工具提供全新思路。近日，中國(guó)科學(xué)院院士、武漢大學(xué)藥學(xué)院教授鄧子新團(tuán)隊(duì)在聚酮生物合成領(lǐng)域取得新進(jìn)展，相關(guān)成果在線發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》。
聚酮化合物作為天然產(chǎn)物六大類型中的一個(gè)重要類型，包含了上萬個(gè)活性天然產(chǎn)物，是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉。盡管數(shù)量龐大且結(jié)構(gòu)紛繁復(fù)雜，但聚酮的生物合成方式非常保守，均由聚酮合酶通過催化縮合簡(jiǎn)單的小分子砌塊形成。
據(jù)了解，根據(jù)聚酮合酶的結(jié)構(gòu)以及碳—碳鍵的合成方式不同，聚酮合酶可分為3種類型。其中，I型聚酮合酶為含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的大分子量酶，其碳—碳鍵的形成主要由酮基合成酶結(jié)構(gòu)域（KS domain）以線性方式催化合成；II型聚酮合酶是由多個(gè)獨(dú)立的單功能酶組成的酶系，其碳—碳鍵的形成主要由一類特殊的酮基合成酶異源二聚體（KSα-KSβ）通過迭代縮合方式合成；III型聚酮合酶，則是由一個(gè)同源二聚的酮基合成酶（KS）構(gòu)成，以迭代縮合方式合成簡(jiǎn)單的黃酮類化合物。
Asukamycin是結(jié)節(jié)鏈霉菌產(chǎn)生的一類聚酮化合物，結(jié)構(gòu)上含有兩個(gè)末端基團(tuán)不同的反式三烯上下鏈。研究人員通過解析上鏈的形成機(jī)制，發(fā)現(xiàn)一類新的聚酮合酶。雖然該聚酮合酶與II型聚酮合酶類似，也是由多個(gè)游離的酶組成，但二者存在本質(zhì)上的不同。該新型聚酮合酶利用了一對(duì)特殊的KAS III同源蛋白（AsuC3、AsuC4）作為碳—碳鍵合成工具，催化合成了聚酮碳鏈。
通常情況下KAS III只負(fù)責(zé)II型聚酮以及脂肪酸生物合成的起始階段。該研究發(fā)現(xiàn)AsuC3、AsuC4既具有起始功能，又具有催化碳—碳鍵延伸的能力。通過與酮還原酶（AsuC7）、脫水酶（AsuC8/C9）配合，AsuC3、AsuC4可以獨(dú)立地以迭代循環(huán)的方式形成聚烯長(zhǎng)鏈。此外，AsuC3、AsuC4還具有極其寬泛的底物譜，能夠識(shí)別最短2個(gè)碳、最長(zhǎng)11個(gè)碳的各類環(huán)狀、支鏈、直鏈飽和及不飽和的?；鵆oA底物，展現(xiàn)了強(qiáng)大的碳—碳鍵合成能力。最后，基因組分析發(fā)現(xiàn)，此類聚酮合酶還存在于許多微生物基因組中，暗示著這一發(fā)現(xiàn)具有廣譜性。
